●多倒垃圾免得老年痴呆——阿滋海默症新研究(林彦宏 文)

「如果垃圾车不收集垃圾，到处就会充满垃圾，最后导致城市丧失其机能。阿滋海默症就像是那样的状况。既然如此，若垃圾车有好好的清理，垃圾就不会堆积，大脑若好好清理垃圾，应该就不会形成阿滋海默症了。」日本理化学研究所脑科学总合研究中心神经蛋白研究小组组长西道隆臣抱持着以上想法，开始找寻脑中的垃圾车。

分解脑中垃圾的"Neprilysin"

阿滋海默症患者脑中堆积着大量"β-amyloid"蛋白质，它可说就是脑中的垃圾，而西道团队发现能担任脑中垃圾车的就是蛋白质分解酵素Neprilysin。生物体内的化学反应几乎都是由酵素催化进行。

由这次的研究首次清楚地知道Neprilysin具有高效的分解能力，若能维持它的作用（活性），就有可能防止β-amyloid的累积。因此，研究人员进行了以下实验：首先，将基因被改变成无法制造Neprilysin的一种特别老鼠「基因剔除鼠」(knock out mouse)和正常的老鼠进行比较，以调查Neprilysin的作用。实验使用的特殊老鼠是由哈佛大学所开发。结果，在没有Neprilysin的老鼠脑内，β-amyloid分解机能明显较低，累积量约上升为正常老鼠的两倍。

本次的实验显示β-amyloid大量累积在脑深处的「大脑海马区」，而小脑中的累积量最低。大脑海马区掌管新记忆的形成及各种情绪。小组组长西道说：「阿滋海默症患者的海马区也容易累积β-amyloid，这对患者表现的症状有很大的影响。小脑因不容易累积β-amyloid，因此与症状没有明显关系。」

知道了这次的实验结果，加拿大的团队调查了阿滋海默症患者的脑，发现在海马区Neprilysin的作用偏低，但在小脑则与正常值没有不同。也就是说人类和老鼠有同样的结果。

发病时期分成两种典型

阿滋海默症可分成60~65岁以下发病的「早年发作型阿滋海默症」，及占阿滋海默症90%以上的「晚年发作型阿滋海默症」。早年发作型阿滋海默症中的20~50%是显性遗传的「家族性阿滋海默症」。晚年发作型阿滋海默症则大多数是跟遗传没有明显相关的「单发性阿滋海默症」。

到目前为止，家族性遗传的基因发现有3个，分别是「淀粉样蛋白前驱蛋白（APP，第21条染色体）」基因、「presenilin1（PS1，第14条染色体）」基因、「presenilin2（PS2，第1条染色体）」基因。基因中的变异已确定约有100多个，3个基因中只要任何一个基因发生变异，几乎可确定100%会发病。虽然不论遗传性或单发性阿滋海默症患者脑中都会大量累积β-amyloid，但累积的机制则大有不同。脑中的β-amyloid累积量增加的机制有两个，一个是生产量增加，另一个是分解量减少。

家族性阿滋海默症属于前者，因为遗传基因的变异，在改变了基因的老鼠中，可发现生产的β-amyloid达原本的1.5倍。单发性阿滋海默症则属后者。

最有力的「β-amyloid假说」

已经确定β-amyloid主要是由Neprilysin分解。那么，β-amyloid是如何生产？阿滋海默症的发病机制又是什么呢？目前针对阿滋海默症的发病机制，最有力的假说为「β-amyloid假说」。此假说认为发病之前会经过以下路径：

切断amyloid的前驱物蛋白所形成的β-amyloid单体(monomer)并不具有毒性，单体彼此结合形成聚合体(polymer)，聚合体再进一步聚集即会对神经细胞(neuron)产生毒性。β-amyloid一旦聚合，大脑表面的大脑皮质会形成称作「老年斑」的病变，老年斑的颜色会逐渐加深。老年斑的形成显示脑内的β-amyloid异常上升。β-amyloid上升会诱发称为「神经纤维纠结」的纤维组织及脑部发炎，并于引起这些脑神经异常后，进一步导致阿滋海默症。以上即为β-amyloid假说中阿滋海默症的发病机制。

老年斑和神经纤维化是阿滋海默症最具特征的两大症状。神经细胞随着老年斑和神经纤维化的增加而减少，脑也渐渐萎缩。患者即使神经细胞没有异常，快的话40几岁，慢的话80几岁，脑内的β-amyloid也会开始累积，而开始累积后经20~50年就有可能会发生阿滋海默症。因此，阿滋海默症的潜伏期可以说相当长。

只能防止阿滋海默症造成的神经死亡

接着研究人员调查了Humanin的作用。实验使用发现到有阿滋海默症致病基因存在的神经细胞。不管是拥有3种致病基因中的哪一种，只要加了Humanin，细胞就会毫发无伤的活下去，没有添加的则会死亡。此外，在β-amyloid的实验也是只有有添加Humanin的细胞存活。任何实验均只添加极少量的Humanin。

神经细胞死亡也会引起其他的疾病，如：亨廷顿氏舞蹈病(Huntington's chorea)、肌萎缩性脊髓侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)等。不可思议的是，除了阿滋海默症以外，Humanin无法防止其他疾病引起的神经细胞死亡。

根据这些实验，研究人员知道Humanin只需极微量就有效果，但只能预防阿滋海默症导致的细胞死亡，并可能运用在临床上。Humanin是仅由24个胺基酸组成的小分子量蛋白质，因此能简单地进入脑内，也能较简单地合成。如果能开发出Humanin或Humanin诱导物质作为药物，该药物即可能成为和以往预防神经细胞死亡药物在根本上完全不同的新药物。

综合医疗法成为有效治疗手段

过去治疗阿滋海默症的药，不管是已实用化的或是还在临床试验的阶段，都只能减轻症状而不能彻底根治。阿滋海默症是长年累月造成的结果，治疗和药物的使用也可能需长时间的进行，因此副作用必须愈小愈好，这是阿滋海默症药物开发的重要课题。

Neprilysin只会分解聚合前的单体β-amyloid，Humanin则在β-amyloid的存在下仍可防止细胞死亡。目前研究员更进一步地针对发病前的诊断方法，以及阿滋海默症与生活习惯的关系进行研究调查。但Neprilysin、Humanin成为药物供人使用可能还需数年的时间。因为阿滋海默症一旦发病要恢复似乎非常困难，我们希望新药品的产生能愈快愈好。


原始文章：摘录自《牛顿杂志》221期

补充资料喔 :　
出处：Nature, vol 408, p915-916（2000）
21/28 th December 2000
作者：PAUL F. CHAPMAN 译者：林巧韵 日期：2000/12/27

老鼠实验中，利用疫苗可降低阿兹海默症所带来的行为缺陷与大脑痴呆，相信人类疫苗将为期不远。
    阿兹海默症的特征是痴呆症－心智功能完全接近丧失－且大脑组织不正常的改变，有报告显示原因来自于淀粉样beta 缩氨酸（β-amyloid peptide）不正常的累积，以形成于大脑细胞外侧沉淀出不溶性的"老化斑"（ 以淀粉样beta 缩氨酸为中心所造成的蛋白质密集），如果淀粉样beta 缩氨酸的假说是正确的，理论上阿兹海默症可以藉由防止淀粉样beta 缩氨酸的形成或累积的方式治疗，然而却有对抗此假说的认为尚有不同的蛋白称之tau，是造成阿兹海默症痴呆的主要原因，如果这是正确的，则以淀粉样beta 缩氨酸作为治疗的目标将没有任何的功效。
    Morgan等人测试"episodic-like"的记忆，将老鼠置于平台水箱中，水箱的出口一直改变，当老鼠想要离开水箱时，只能仰赖脑部短期记忆区，记取最近所记的出口。除此之外，当研究人员发现，出口点不断更换的同时，实验老鼠随着脑中淀粉样beta 缩氨酸老化斑的增加，就更不清楚确实的出口。
    对于阿兹海默症的高危险群与疾病发展的过程仍有许多未知的地方，因此应用于人类临床试验上的治疗势必花费许多的时间；去年，以老鼠作为实验，试验造成阿兹海默症的淀粉样beta 缩氨酸累积于大脑的免疫反应所造成的影响，发现疫苗可以大量减少老鼠淀粉样beta 缩氨酸的形成。
最近「自然」期刊刊登3篇研究报告显示，动物试验可以用来测试因阿兹海默症所造成的大脑伤害以及记忆衰退的试验。Chen 等人报告指出经由老鼠试验证实造成阿兹海默症与年纪（以及淀粉样beta 缩氨酸累积）有关。除此之外，Janus 等人和Morgan等人经由老鼠试验，以观察淀粉样beta 缩氨酸的免疫反应对于大脑的伤害以及学习与记忆所造成影响，结果显示经由疫苗接种可降低淀粉样beta 缩氨酸的形成，并预防老化斑（plaque）的形成。
    然而，这种疫苗在遏阻老人痴呆症的同时，伤到肾脏和血小板。任何新药都可能具备有毒性，没有直接对人体临床实验以前，最好先认清楚：新药对某些器官组织的伤害，会不会比痴呆症更为严重。

多了解一些老年痴呆症的讯息　为家中的长者注意一些喔